• 北大醫院任漢云、李淵團隊發現間充質干細胞改善特發性肺炎綜合征的新機制

    7月,北大醫院血液內科任漢云教授、李淵副教授團隊研究發現骨髓來源間充質干細胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)可通過調節趨化因子CCR2-CCL2軸抑制T細胞活化,誘導具有免疫調節作用的CCR2+CD4+T細胞生成,進而達到預防小鼠異基因造血干細胞移植后特發性肺炎綜合征(IPS)的效果。此項研究發現了骨髓間充質干細胞改善特發性肺炎綜合征的新機制,為利用MSCs進行IPS預防和治療提供了新的思路。

    研究成果“Mesenchymal stem cells alleviate idiopathicpneumonia syndrome by modulating T cellfunction through CCR2-CCL2 axis”以論文形式發表于Stem Cell Research & Therapy雜志(Q1區,IF6.83),任漢云教授和李淵副教授為通訊作者,學術型碩士研究生曹敏為第一作者,劉繪繪助理研究員為共同第一作者。本研究得到國家自然科學基金面上項目及北京市自然科學基金面上項目等多項基金的資助。

    異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)已被越來越多地用于治療惡性及非惡性血液病。盡管在過去的幾十年中,異基因造血干細胞移植的成功率穩步上升,但移植物抗宿主?。℅VHD)和肺部并發癥仍然是部分移植后患者生存的嚴重威脅。其中,特發性肺炎綜合征(IPS)是同種異體HSCT后的一種常見并發癥,臨床表現為呼吸困難和低氧血癥,對治療反應差,且死亡率高。IPS在病理學上表現為間質-肺泡肺炎和間質纖維化,間質性肺炎和纖維化導致肺泡充血和肺順應性降低,但沒有可識別的感染。目前IPS的治療方法與GVHD相似,并無針對性治療方案,由于常規免疫抑制劑的治療效果不理想,因此迫切需要尋找一種新的、安全的治療方法。

    在IPS的發病機制研究中,目前認為,預處理造成肺組織損傷——產生細胞因子和趨化因子——同種反應性供體T淋巴細胞募集到肺中,這一反應鏈在IPS的發生發展中起關鍵作用。許多實驗和臨床證據表明,細胞因子和趨化因子網絡的失調可能是IPS發展的主要原因。因此,研究趨化因子及其受體在IPS發生發展過程中的作用十分關鍵。

    MSCs是從各種人體組織(包括骨髓、脂肪組織、臍帶血和骨骼?。┲蟹蛛x出來的成體干細胞,可分化為多種細胞類型。MSCs可以對多種免疫細胞功能發揮影響,包括抑制T細胞增殖和細胞因子的產生,降低B細胞增殖和抗體分泌,抑制NK細胞的殺傷活性,增強Treg細胞活性等。由于具有獨特的免疫調節作用,MSCs正在成為應對IPS的新興治療策略。此前,課題組已經發現在IPS小鼠模型中應用MSCs能夠顯著延長小鼠的生存期以及減輕肺組織炎癥損傷。

    為了進一步探索MSCs對細胞因子和趨化因子的免疫調節作用,北大醫院血液內科的研究人員利用體外培養擴增的MSC與活化的T細胞進行共培養,發現MSC細胞CCL2表達升高(圖1),而且MSC細胞能夠抑制T細胞的增殖和活化,促進T細胞表面CCR2的表達,此作用可被CCL2拮抗劑抑制(圖2)。

    課題組通過對小鼠IPS模型輸注MSCs,從趨化因子及T細胞表達趨化因子受體的角度研究MSCs對IPS的預防作用及其機制。研究發現,MSCs與預激活的T細胞相互作用導致CCR2-CCL2軸顯著改變,并在體外抑制T細胞活化從而抑制其功能。而且,在小鼠IPS模型上還發現,靜脈輸注MSCs也可以改變CCR2-CCL2軸,可減少T細胞對肺組織的浸潤,減輕肺損傷(圖3)。進一步分析表明,MSCs在體內和體外均使T細胞向CCR2+CD4+ T細胞極化。使用CCL2中和抗體和CCR2或CCL2拮抗劑可以消除MSCs的預防作用(圖4)。

    本項研究首次提供了CCR2-CCL2軸作為MSCs調節T細胞功能的新機制的證據,為利用MSCs、趨化因子CCL2或CCR2+CD4+ T細胞治療免疫相關疾病提供了理論基礎。

    圖1 體外與T細胞共同培養后,MSC細胞CCL2表達升高。

    圖2 體外與T細胞共同培養后,MSC細胞能夠抑制T細胞的增殖和活化,促進T細胞表面CCR2的表達,此作用可被CCL2拮抗劑抑制。

    圖3 MSC細胞能夠延長IPS模型小鼠生存及改善IPS臨床癥狀,應用 CCR2/CCL2拮抗劑消弱了MSC細胞對IPS的防治作用。

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    圖4 MSC細胞增高IPS模型小鼠肺泡灌洗液中CCL2水平,促進肺內T細胞表達CCR2,同時抑制了T細胞的活化。

    【專家簡介】

    任漢云,主任醫師,教授,博士生導師。北京大學第一醫院血液腫瘤中心主任,現為國家血液系統疾病臨床醫學研究中心、北京大學血液病學重點學科的主要學術帶頭人之一。中華醫學會血液學分會第7-10屆常委,中華骨髓庫專家委員會副主任委員,中國老年協會腫瘤專業委員會副主任委員,中國醫藥教育協會血液學專業委員會副主任委員,中國淋巴瘤聯盟常委,中國白血病聯盟常委,中國實驗血液學會委員,中國醫師協會血液學專業委員會委員。2005年獲中國醫師協會中國醫師獎。

    李淵,主任醫師,副教授,博士生導師。研究方向為造血干細胞移植、干細胞生物及治療。作為項目負責人主持國家自然科學基金面上項目、北京市自然科學基金面上項目、歸國人員啟動基金、北京大學臨床+X青年專項基金、醫學部教育教學基金等10余項基金。以第一作者及通訊作者發表SCI及核心期刊論著20余篇,單篇影響因子超過6.5分的SCI論著5篇。擔任北京大學醫學部血液病學系副主任、中華醫學會血液學分會造血干細胞應用學組委員、北京醫學會內科學分會青年委員、中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會MDS/MPN組委員、中國女醫師協會臨床腫瘤專業委員會委員、國家自然科學基金生命科學部、醫學科學部項目評審專家。

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